2019-05-12 23:06經濟日報 林晴雯

上（4）月，多篇國際重磅研究接連發布，結果一致支持腸道環境在癌症診斷及治療扮演關鍵角色。隨著腸道菌與癌症間的關係愈來愈明確，當前癌症治療的思維及方式恐將隨之改變，牽動巨大的醫藥板塊重組。

首先，頂尖醫學期刊《Nature Medicine》於4月初，同期刊載兩篇由歐洲分子醫學研究中心-EMBL與義大利Trento大學所分別發起的腸道菌群與大腸癌研究。兩篇研究囊括全球近十個國家專業團隊，分析七個國家的大腸癌患者數據後，得出讓人震驚的結果：在不同基因背景、地域、飲食及生活習慣的大腸癌患者體內，竟能找出相同的菌叢特徵及細菌致病基因。

近年，腸道菌相與各種疾病的交互關係已成顯學，全球不乏研究學者試圖釐清兩者間的關係與尋找與疾病對應的共通菌群特徵。然而，由於人類多樣的飲食及生活習慣對腸道菌群的影響甚鉅，也讓尋找菌群特徵的工作困難重重。

EMBL與Trento大學的結果，堪稱迄今最大規模的跨地域、多族群之大腸癌腸道菌研究，在整合比對來自中國、奧地利、法國、德國、美國、義大利和日本等七個國家的大腸癌病人數據資料後，找到了16株不受地區或是生活飲食差異影響，在所有病患腸道皆顯著增加的菌種，並將這16株菌定義為大腸癌特徵菌群。這發現有機會大幅提升糞便篩檢大腸癌的準確率。

其中，專門降解膽鹽的細菌基因- cutC-lyase(膽鹼三甲醯胺酶)在大腸癌患者糞便中會異常增加，而cutC-lyase會代謝肉類中的膽鹼，產生不利人體的有害物質。這結果暗示，在異常菌相下的錯誤飲食模式，恐造成毒素累積，並提高罹患大腸癌的機率。

此外，繼2018年初《Science》刊載多篇研究，暗示腸道菌群在癌症免疫治療上可能扮演關鍵角色後，許多後續類似的研究也獲得相同的結果。4月，美國癌症研究協會的年度大會上，以色列舍巴醫療中心及美國聯邦癌症機構（NCI）團隊的糞菌移植（FMT）結果出爐。研究人員成功藉由FMT，讓逾六成原本對免疫檢查點(PD1抗體)治療無效的受試者，重新對免疫治療產生反應，印證了腸道環境的組成是決定免疫治療成功的關鍵。

由此趨勢觀察，未來如何在治療前先行調整病患的腸道環境，將成免疫治療重點。而目前認為細菌代謝物是腸道環境中，最直接影響宿主免疫細胞的關鍵物質，特定的菌群產生的代謝物或是二級代謝物，會進入腸道間質或是透過血液循環至其他部位，調控眾多細胞生理作用。

上月，美國耶魯大學的免疫研究團隊在《Cell》雜誌發表了一篇全面性的研究，內容涵蓋說明了144種腸道菌代謝物如何影響宿主細胞上的G蛋白耦合受體 (GPCRs)。GPCRs受體是人體細胞膜上的一個大家族，調控著眾多生理功能。此研究不僅發現許多過去未知細菌代謝物與特定GPCRs的配對，更證實了腸道菌可透過代謝物與宿主細胞上的受體結合，進而調控著各種人體生理反應，甚至影響憂鬱症、炎症性腸病與大腸癌等疾病進程。

過去由於細菌代謝物的成分複雜，也讓眾多國際藥廠望而卻步。但隨複雜物分析技術的演進與代謝資料庫的增加，細菌代謝物的價值勢必將逐漸浮現。上海交通大學的賈偉教授，近年就研發了一種新的氣相色譜-飛行時間質譜聯用技術（GC-TOF/MS），可一次針對150種重要腸道菌群代謝物進行高通量的絕對定量檢測，並將成果發表於分析化學類的主流期刊《Analytical Chemistry》。

根據Mordor intelligence的預測，未來全球益生菌市場將以年平均7.5%的速度增長，到2024年，市場價值就會高達768億美元。這還未計入腸道環境相關醫學突破所帶來的潛在增長，其中單單計算在癌症免疫治療上的應用，就有高達千億美元的潛值，而細菌代謝物堪稱其中的寶庫。

全球以細菌代謝物作為發展方向的藥廠，目前的指標公司只有美國的Second Genome、法國的Enterome、日本的日東（Nitto）製藥及台灣的中天生技等。可以預見，這片藍海市場未來幾年將會風起雲湧，值得密切注意。