2019-08-11 23:23經濟日報 楊子慶

美國國家衛生院（NIH）於今年5月29日分別在自然科學雜誌《Nature》與自然醫學雜誌《Nature Medicine》，針對發炎性腸道疾病（IBD)、前期糖尿病(Prediabetes)與婦女早產(Preterm birth)發表三篇「整合型人類微生物組計劃」(iHMP) 的重要研究論文。 

iHMP計畫起始於2013年，為2008年人類微生物組計畫（HMP）的第二階段計畫。HMP主要鎖定健康人口腔、皮膚、鼻腔、腸胃道和泌尿生殖道等五大部位的微生物群體，建立可供比對的健康人資料庫。 

2013年啟動的iHMP計畫則聚焦微生物組與疾病的相關性，利用多體學(Multi-omics)的研究方式，詳細分析疾病發展過程中，微生物組的基因體、蛋白體、代謝體，以及宿主免疫與各項生化指標所發生的變化。 

本次首波公佈IBD、前期糖尿病與婦女早產的相關研究成果，每項研究皆包含長期從患者身上採集的數千份血液、活組織與微生物樣本，極具參考價值。首先，美國哈佛大學公共衛生學院Huttenhower教授針對132位IBD患者，每兩周採樣，持續追蹤近一年。經分析多達2,965件臨床糞便、組織切片及血液檢體，並記錄各患者之菌相、代謝體、轉錄體與總基因體學的變化後做出結論，認為腸道微生態與IBD的發病及嚴重程度密切相關。 

IBD患者與健康人相比，其免疫反應明顯失衡，腸道菌叢也出現嚴重紊亂(Dysbiosis)。其中，發炎相關的IL-17路徑異常活化，且免疫影響擴及全身。菌叢多樣性隨病程降低，普拉梭菌(F. prausnitzii)和人羅斯拜瑞氏菌(R. hominis)等短鏈脂肪酸益菌消失，取而代之的是會促進發炎的大腸桿菌(E. coli)及瘤胃球菌（R. gnavus）。 

此外，腸道代謝物也明顯失衡，例如短鏈脂肪酸等有益代謝物減少，維生素B5和B3幾乎消失。相反的，膽酸與甘氨酸(Glycine)和牛磺酸(Taurine)的結合物則是大幅上升。地毯式搜尋甚至發現一種未知噬菌體含量，於發病前後出現明顯差異。 

美國史丹佛大學Michael Snyder教授，追蹤106名(一半為前驅糖尿病)的受試者。以每三個月一次的頻率，全面性採集受試者血液、糞便和鼻腔分泌物長達四年時間，分析比對受試者腸道菌相、轉錄基因體、蛋白質體、代謝體與各項血液生化指標數據。 

Snyder教授發現實驗期間有32名受試者遭遇呼吸道感染，有趣的是，前驅糖尿病患者對呼吸道病毒的反應與常人不同，容易衍生慢性發炎並加速糖尿病惡化。

此外，前驅糖尿病患者的腸道與鼻腔菌相，皆明顯與常人不同。全身微生物組的改變可能源於患者全身的免疫異常，而免疫異常的起源，可能是更早時間點的腸道異常。

美國維吉尼亞聯邦大學的Greg Buck教授分析了1527名參與多體學微生物組研究計畫（ MOMS-PI）的懷孕婦女樣本，數據顯示早產孕婦的陰道菌相在懷孕前三個月就已出現異常，普遍缺乏捲曲乳桿菌(L. crispatus)，但卻含有更多的普雷沃菌屬（Prevotella）、斯尼斯菌屬（Sneathia）與陰道炎相關菌株。分析結果顯示這種異常的菌群分佈可能與維生素D缺乏有關，最終致使孕婦分泌物增加、陰道發炎與早產。MOMS-PI的成果，未來將可應用於早產風險預測。 

上述三篇論文，都是該領域迄今最完整的微生態研究，且數據已全數公布，極具參考價值。科學已從建立菌相資料庫進展到疾病關聯性探索，接下來這些知識很快會被轉化成藥物開發能量，進入下一階段的治療應用。 

目前市場主要用於改善菌相的產品為益生菌，但其效果不明顯，而近期火紅的菌叢移植充滿未知風險。今年6月，就有兩名患者因糞菌移植遭抗藥性細菌感染，更造成其中1名患者死亡。FDA因此停止所有相關臨床試驗。這說明科學雖然已累積眾多菌相與疾病的關聯性數據，但卻缺乏相對應的治療手段。 

根據美國Coherent Market Insights報告，人類微生物組相關產業由於牽涉層面廣，2026年有機會創造超過2000億美元的巨大市場。競賽已經開始，未來幾年，有效、安全且可控性高的微生態藥物必成各方逐鹿重點。

（作者是鑽石生技投資研究室研究員）