2019-09-08 22:32經濟日報 顏佳儀

說到腸道，在人體的妙用無窮。今（2019）年的8月8日，美國指標癌症研究中心安德森（MD Anderson Cancer Center）發布關於胰臟癌治療的最新研究證實，胰臟癌病患存活的決定關鍵在於「腫瘤內微生物組成(Tumor Microbiome)」。更在動物模式中成功經由腸道改變胰臟腫瘤內的微生物組成，達到治療效果。這項特殊發現，有望改變未來胰臟癌藥物的發展。 

胰臟癌臨床診斷困難，大多具有多重抗藥性與容易影響消化系統器官，患者五年存活率不到10%，被稱為癌中之王。僅20%患者能以手術切除病灶，其餘則會發展為晚期癌症。此外，即使是接受手術治療的病人，仍有80%的復發率，這些患者等同晚期癌患，僅能接受藥物治療。 

但眾所周知，市面的胰臟癌藥物乏善可陳。最早期的藥物為5-Fluorouracil (5-Fu)，接受此治療的病人，存活期中位數（MS）只有4.2個月。1996年上市的Gemcitabine(健擇)，也只讓MS延長為5.7月。2010年核准的四合一藥物FOLFIRINOX(5-Fu、Leucovorin、Irinotecan與Oxaliplatin)，也是目前胰臟癌的一線主流用藥，ＭS也只有11.1個月。由此可知，醫學對胰臟癌至今尚未發現治療的關鍵。

為此，許多科學家將眼光轉向10%的長期存活病人。試圖以大規模的基因體與腫瘤基因定序，找出決定存活與否的關鍵基因，但這些嘗試卻是迄今未果。本篇研究指出，病人存活關鍵不在基因而是細菌，這觀念顛覆過去治療癌症的思維，開啟新的大門。 

過去醫界認為胰臟是無菌的臟器，但許多新研究已推翻此觀念。2012年，以色列魏茨曼科學研究學院的Ravid Straussman教授首先證實，胰臟癌周邊的基質細胞(Stroma Cell)會被黴漿菌(Mycoplasma)感染並讓胰臟癌產生抗藥性。2017年，Ravid Straussman教授進一步於《Science》期刊發表，證實胰臟存在會代謝「健擇」的細菌，使胰臟癌對「健擇」產生抗性。去年紐約大學的Deepak Saxena教授發表於《Cancer Discovery》的研究更發現，正常胰臟中不只有細菌，更有超過數十種細菌所構築的複雜微生態。 

安德森癌症中心的團隊收集43位胰臟癌病患，包含22位術後存活超過五年與21位未達五年的腫瘤檢體，進行16s的細菌基因定序與菌相分析。結果顯示存活期長的病患，其腫瘤中菌種的豐富度多樣性也較高。又以假單胞菌屬、糖精多孢菌屬與鏈黴菌屬的存在，與長期存活的關聯性最顯著。 

研發團隊另外分析來自約翰·霍普金斯醫院(Johns Hopkins Hospital)的25位患者檢體，其中包含15位存活期在十年以上與十位五年以下，也發現相同現象。同時，腫瘤內的免疫細胞染色顯示，存活期長的病患，腫瘤中有較多的CD8+T 細胞浸潤，代表這些患者的抗腫瘤免疫也更為活躍。

為釐清腸道菌群、胰臟菌群與腫瘤免疫間的相關性，研發團隊將「健康人」、「長期存活者」與「短期存活者」的糞便分別移植至抗生素處理之小鼠體內，並於胰臟植入腫瘤進行觀察。結果顯示接受「長期存活者」與「健康人」糞便移植的小鼠，比移植「短期存活者」糞便的小鼠，腫瘤分別小了70%與50%。 

進一步分析小鼠的腸道及腫瘤內的菌相發現，腸道中有40%的細菌為糞菌移植所帶入的人源菌，而胰臟腫瘤內則有5%。後續實驗顯示，這5%的人源菌種已足以大幅改變小鼠腫瘤內的細菌比例與免疫細胞數目。這說明由腸道下手、調節小鼠腫瘤內的菌相，繼而活化免疫、抑制癌細胞生長，是胰臟癌新藥開發的可行方向。 

根據美國Market Study Report 今年所出具的報告，胰臟癌藥物市場未來將有8.1%的複合年增長率，到2025年逾40億美元。然而，世界衛生組織（WHO）於去年指出，中國大陸胰臟癌患年增12萬人，死亡11萬人。美國則是年增5萬人，死亡4.5萬人。高比重的死亡人數，顯示「缺藥」窘境。 

安德森癌症中心的研究，無疑為胰臟癌治療指引了全新的道路。可以預見，腸道與胰臟微生態間的聯繫與互動將成下一波研究重點，而胰臟癌藥物的大躍進指日可待。（本文作者是鑽石生技投資研究室研究員 ）