經濟日報 鑽石生技投資 楊家俊提供 

上（11）月，德州大學Jennifer Wargo博士研究團隊，發表在《Science》的研究發現，人體腸道菌相可以調控宿主免疫環境並大幅影響腫瘤免疫檢查點療法的療效。這個重大的發現，無疑為癌症治療提供了一盞明燈，指引出未來癌症免疫檢查點治療的重要方向。

免疫檢查點療法是近代癌症治療最重要的發現，2013年Science期刊也將此療法選為當年最大的科學突破。其主要機制源自於科學家發現癌細胞利用某些細胞膜受體來躲避甚至抑制宿主免疫系統的活化。

而免疫檢查點藥物，就是能阻斷此受體的功能，使宿主免疫系統得以活化，消滅癌細胞。此療法的優點是對病人副作用比傳統化療藥物小，且可針對多種癌症治療，甚至對某些末期癌症也具有顯著療效，例如美國前總統吉米卡特的黑色素瘤擴散到大腦後，就因Keytruda的治療而奇蹟般的康復。

目前，FDA核准的免疫檢查點抑制劑有針對CTLA-4的Yervoy；針對PD-1抑制的Keytruda、Opdivo；與針對PD-L1抑制的Tecentriq。Yervoy被批准用於治療晚期黑色素瘤；Keytruda用於晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌；Opdivo可治療晚期黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、膀胱癌；Tecentriq則用於晚期膀胱癌及非小細胞肺癌。

然而，免疫檢查點療法病人反應率過低，換言之，對大部分的癌症患者無效。例如Yervoy於臨床治療黑色素癌病人僅有15%的反應率，Keytruda或Opdivo的反應率也只有20~30%，雖然許多實驗證明，合併其他藥物治療可提升反應率，但副作用與費用問題也接踵而來。以目前上市的免疫抑制劑一個療程費用上看400萬元，遑論合併治療。因此，怎麼讓產品對更多人有效，是當前免疫檢查點藥物的開發關鍵。

2014年Antoni Ribas博士的團隊，發表在《Nature》期刊的研究率先發現，病患在接受免疫檢查點治療前，如果其腫瘤周圍已有聚集較多的CD8+ 毒殺型T細胞，則此病患在接受治療時會有較高的藥物反應率與療效。近期的許多研究也證實，CD8+毒殺型T細胞聚集，是決定免疫檢查點藥物有效與否的關鍵。

2015年，Laurence Zitvogel博士的團隊，發表在《Science》的研究，首度發現改變小鼠的腸道菌相可使CTLA-4抗體有更好的抑制腫瘤效果。另一篇發表在《Science》的研究也發現，不同來源的小鼠對PDL-1抗體有不同的反應，探究其原因後發現，部分來源的小鼠腸道中含有「雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)」的菌叢，而此菌幫助了PDL-1抗體的藥物反應率。

Wargo博士更將腸道菌調控免疫檢查點療效的概念，延伸到人類中。研究發現，PD-1抗體治療的黑色素癌病的病人對藥物應反應率高，相反的「擬杆菌（Bacteroidales）」含量高的病人則應答率低。無獨有偶，另一篇《Science》研究指出，249名接受PD-1抗體治療的肺癌、腎癌與膀胱癌病人後，驚人的發現，超過27%於治療前或治療期間因感染症而服用抗生素的病人，都因癌症快速惡化而過世。深入研究後，發現病人腸道中的「疣微菌」對PD-1治療扮演重要的角色，而抗生素在去除感染的同時也改變了病患的腸道菌相，嚴重影響了免疫檢查點藥物的效果。

在大陸，每年約有430萬人被診斷出癌症，每分鐘約七人確診，每年花在癌症費用高達人民幣1,000億元，因此，中國大陸中科院在今年10月12日宣布，聯合美、日等12國，預計五年內完成1萬種微生物菌株的基因定序。台灣目前每年癌症新發生人數約有10萬人，每年醫療費用亦高達新台幣845億元，這或許是我們可以研究與努力的方向。

微生物、宿主免疫與癌症間的關係，時至今日，科學家了解的都還只是冰山一角。台灣有全世界引以為傲的健保系統，方便收集、追蹤病患的腸道菌資料，再加上台灣實力堅強的醫療體系與資訊產業，相信發展腸道菌大數據生醫產業，具有一定的優勢。

（作者是鑽石生技投資分析室楊家俊分析師）